Un domini és una regió (mòdul) que té una estructura específica i una funció independent en una macromolècula biològica (referida principalment a una proteïna).
Els bromodomains (BD) són dominis proteics formats per aproximadament 110 residus d'aminoàcids que reconeixen l'acetilació de la cua de les histones (el principal component proteic de la cromatina, que junts formen una estructura nucleosoma amb l'ADN). Un residu que s’uneix específicament a ell. L’acetilació d’histones és un requisit previ per activar la transcripció i l’expressió del gen. Per tant, les proteïnes de bromodomina poden controlar la transcripció i tenen un paper important en l’epigenètica en el paper de “Reader”.
El bromodomà (BD) es va anomenar per al seu descobriment inicial al gen Drosophila Brahma / brm i no estava associat a l'element químic brom. La BD és una seqüència de proteïnes conservada que es troba a tots els eucariotes. El proteoma humà conté un total de 61 BD distribuïdes entre 46 proteïnes.
La BD té un bon potencial d’unió de molècules petites i una operativitat experimental i hi ha una gran quantitat de proves que la disfunció de la proteïna BD està associada a diversos càncers, malalties inflamatòries, infeccions víriques i similars. A casa i a l’estranger s’ha aconseguit un gran èxit en el descobriment d’inhibidors de BD de molècules petites (BDi) amb bones propietats farmacèutiques (com la permeabilitat cel·lular). Aquestes molècules petites bloquegen la unió de la BD a les dianes cel·lulars. El descobriment precoç de BDi es va basar en el cribratge fenotípic basat en cèl·lules, i actualment es va centrar més en mètodes de descobriment de lligands basats en fragments.
Des del punt de vista químic i estructural, els fàrmacs BDi són atractius. Almenys 24 BDi han entrat en assaigs clínics per indicacions com ara càncer, diabetis tipus 2, malalties cardiovasculars i malalties de les artèries coronàries, i aquest camp també ha sorgit en l’última dècada. La majoria dels fàrmacs només arriben a l'estadi clínic precoç, nacionalment. No hi ha aquests medicaments al mercat. Per a les empreses nacionals de desenvolupament de drogues innovadores, el domini brom (BD) és un objectiu ideal per al desplegament de medicaments innovadors.
BET és una classe molt important en BD, que es coneix com a bromodomà i extradomà terminal. Es caracteritza per dos bromodominis conservats (BDI i BDII) al terminal N i un domini ET (extraterminal) al extrem C. La família està formada per quatre membres, BRD2, BRD3, BRD4 i BRDT. En els primers estadis de la investigació cel·lular, els inhibidors de la BET (BETi) han demostrat efectes biològics profunds.
Tenint en compte l'activitat preclínica de BETi i els seus vincles amb xarxes reguladores transcripcionals de càncer clau, s'han realitzat diversos assajos clínics dirigits a indicacions de càncer. Els gegants com MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ, etc. han començat a dissenyar-se. Vegeu la taula següent.
El BETi a l’etapa clínica és un mimètic de la lisina acetilada i l’esquelet heterocíclic de l’estructura ocupa la butxaca de la BD. Molts candidats a fàrmacs contenen estructures similars a azaindol / diazepina, incloent MK-8628 o OTX-015 (Merck i Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) i RO6870810 (Roche), mentre que altres compostos són més estructura diversa. Una nova generació de BETi dirigeix selectivament la BDI o la BDII i es tolera millor.
El bromodomà BDII està molt conservat entre els membres de la família BET (homologia> 70%). Un BETi selectiu representatiu és ABBV-744 de Abbott, que és un inhibidor de la segona generació de BDII amb selectivitat. En comparació amb la BETi de primera generació amb biodisponibilitat i tolerància millorades, actualment es troba en assaigs de Fase I de tumors sòlids i càncer de sang. Estudis preclínics han demostrat que ABBV-744 és eficaç a dosis molt inferiors a la MTD, mentre que BETi no selectiu és eficaç a dosis properes a la MTD.
El BPI-23314 és una potent molècula petita i altament selectiva BETi aprovada per a assaigs clínics de tumors hematològics malignes (AML, NHL i MM) a principis d’aquest any.
En la fase I clínica (n = 64) amb CPI-0610 per a limfoma recidivat o refractari, els TEAE més habituals eren trombocitopènia, fatiga, nàusees, pèrdua de gana i anèmia. Tot i això, la trombocitopènia és reversible i no té efectes acumulatius. Cinc pacients van aconseguir OR, inclosos 2 CR i 3 PR, i 5 pacients tenien SD prolongada (> 6 mesos), cosa que indica que l'IPC-0610 és ben tolerat i clínicament actiu en el limfoma avançat.
BETi pot bloquejar la producció de macròfags de citokines i revertir el xoc sèptic en ratolins. Altres estudis han reportat una gran activitat antiinflamatòria de diverses BETis. A més de les malalties inflamatòries, BETi també reverteix els danys cardíacs en els ratolins amb insuficiència cardíaca mitjançant la regulació dels processos transcripcionals dels cardiomiòcits i, per tant, té un potencial generalitzat en malalties inflamatòries.
Apabetalone (també coneguda com RVX-208 / RVX-000222) va ser desenvolupada per Resverlogix, Canadà. El 2017, Hai Purui va augmentar la seva inversió a Resverlogix en aproximadament 460 milions de RMB i va obtenir drets de llicència de mercat exclusius per al seu producte patentat RVX-208 a la Xina, Hong Kong, Macau i Taiwan.
Actualment, el fàrmac està realitzant assaigs clínics de Fase III en pacients amb diabetis tipus 2 que presenten un risc elevat de patir malalties cardiovasculars, essent el principal objectiu una reducció dels principals esdeveniments adversos cardiovasculars.
En la fase II, RVX-208 redueix l’abundància de diversos mediadors inflamatoris vasculars en el plasma de pacients amb malalties cardiovasculars, incloent molècules d’adhesió, citocines i metaloproteinases, reduint així el risc de malalties cardiovasculars.
Estudis clínics preclínics i precoços han demostrat que la RVX-208 té un efecte beneficiós sobre els nivells d'apolipoproteïnes i HDL, el metabolisme de la glucosa, el transport del colesterol, la inflamació vascular, la coagulació i les cascades de complement. Tot i que altres BETi també tenen alguns dels mateixos efectes farmacològics, la diversitat d’acció de RVX-208 no s’ha observat en altres BETi. En canvi, RVX-208 té el menor impacte en altres xarxes de transcripció de càncer clau dirigides a BETi.
Atès el lligam estret amb la malaltia, els objectius més prometedors no BETBD són els coactivadors transcripcionals CREBBP i EP300. L’associació de CREBBP i EP300 amb càncer i altres malalties s’ha demostrat mitjançant la genètica del ratolí i els experiments de seqüenciació de tumors humans.
La inhibició selectiva dels bromodomains de CREBBP i EP300 produeix transcripció limitada i efectes anti-proliferatius. Aquesta menor activitat de CREBBP i EP300BDi en relació amb BETi pot ser realment beneficiosa per al desenvolupament clínic, contribuint a augmentar la tolerància i la identificació definitiva del pacient. El grup propicia l'eficàcia en la pràctica clínica precoç. CellCentric ha iniciat assajos clínics de Fase I / IIa per estudiar el paper de CCS1477 en el càncer de pròstata metastàtic i altres tumors sòlids, convertint CREBBPEP300 en la segona diana clínica de BD accessible. La selectivitat de CCS1477 per a CREBBP i EP300 és 170 vegades més gran que la de BRD4.
S’ha informat en la literatura que alguns inhibidors de la cinasa també tenen un domini BD.
LY294002 és un inhibidor selectiu i reversible de PI3K (IC50 500nM ~ 973nM), alhora que inhibeix els dominis BRD2, BRD3 i BRD4 de la proteïna BET (IC50 1-2μM).
El fàrmac SF1126 de LY294002 es va utilitzar en estudis clínics de Fase I, i experiments farmacològics van demostrar que reduïa la fosfasa-S6 kinasa i reduïa els tumors. Els assaigs clínics estan explorant l’ús d’una sola dosi de SF1126 en una varietat de tumors sòlids. A més, l’inhibidor de la multi-cinasa sorafenib és eficaç en combinació amb SF1126 en un model animal preclínic de carcinoma hepatocel·lular, donant suport a l’assaig clínic previst en la fase II.
