Orientant-se a les propietats "addictes a la glutamina" de les cèl·lules canceroses en el metabolisme energètic, un fàrmac amb una estructura molt similar a la glutamina pot bloquejar selectivament múltiples reaccions implicades en la glutamina, "morint de fam" les cèl·lules tumorals. En els primers estudis clínics, el DON va mostrar una bona eficàcia, però l'estudi es va suspendre a causa de la seva alta toxicitat per al teixit gastrointestinal. Ara, els investigadors de la Universitat Johns Hopkins han dissenyat un fàrmac precursor del DON que només funciona a les cèl·lules cancerígenes i s'inactiva al teixit sa.
La vella dita "un medicament és tres parts de verí" explica dialècticament la complexa relació entre l'eficàcia i els efectes secundaris d'un fàrmac. Pel que fa als fàrmacs generals, després d'entrar al cos humà, normalment només una petita part de l'acció al lloc de la lesió, que no només limita l'eficàcia dels fàrmacs, sinó que també provoca els efectes secundaris tòxics dels fàrmacs. En el procés de desenvolupament de fàrmacs, si no es pot limitar la incidència de reaccions adverses, significa el fracàs dels assaigs de fàrmacs.
Especialment en el camp dels fàrmacs anticancerígens, l'esperança és que els fàrmacs maten les cèl·lules canceroses amb la precisió suficient per no fer mal a les cèl·lules normals i sanes. El 1913, el científic alemany, guanyador del Premi Nobel, Paul Ehrlich, va proposar un concepte de "bala màgica" que preveia el lliurament selectiu de fàrmacs citotòxics als llocs tumorals. L'any 1958, Adrien Albert, una autoritat sobre el desenvolupament de la química farmacèutica a Austràlia, va proposar el concepte de "Prodrug", que és una altra manera de resoldre el problema. És a dir, els fàrmacs precursors amb activitat nula o molt baixa es metabolitzen a l'organisme i després es transformen en fàrmacs actius, per tal de millorar la velocitat i el grau d'absorció del fàrmac a la circulació humana. Millorar l'orientació, reduir la toxicitat i els efectes secundaris.
El 2000, el científic nord-americà del càncer Robert A. Weinberg i el biòleg nord-americà el professor Douglas Hanahan van publicar la primera edició de "Hallmarks of Cancer" a Cell, que descriu les característiques de les cèl·lules tumorals i s'ha citat prop de 40.000 vegades. És la bíblia de l'oncologia. En el document, van identificar sis trets adquirits:
■ Autosuficiència en senyals de creixement
■ Insensibilitat als senyals anticreixement
■ Eludir l'apoptosi
■ Potencial replicatiu il·limitat
■ Angiogènesi sostinguda
■ Invasió de teixits i metàstasi.
L'any 2011 van publicar la segona edició de "Hallmarks of cancer: The next generation" a Cell, que s'ha convertit un cop més en una obra clàssica en el camp del càncer, i que ha estat citada més de 63,000 vegades. A partir de la primera versió de les signatures del càncer, van afegir quatre funcions noves:
Evitar la destrucció immune ■ Evitar la destrucció immune
■ Promoció del tumor Inflamació, inflamació i inflamació
■ Sobre la desregulació de l'energia cel·lular
■ Inestabilitat i mutació del genoma
Cadascuna de les 10 característiques d'un tumor que són diferents de les cèl·lules normals poden ser un objectiu per al tractament.
El gener d'aquest any, Douglas Hanahan va publicar la tercera edició de Hallmarks of Cancer: New Dimentions in Cancer Discovery, amb quatre novetats:
Desbloquejar la plasticitat fenotípica ■ desbloquejar la plasticitat fenotípica
■ Reprogramació epigenètica no mutacional
■ Microbiomes polimòrfics
■ Cèl·lules senescents
Entre aquestes característiques de les cèl·lules tumorals, l'activitat metabòlica de les cèl·lules canceroses que és diferent de les cèl·lules normals s'anomena "efecte Warburg". El subministrament d'energia adopta la via de la glucòlisi que les cèl·lules normals només utilitzen en absència d'oxigen per "fermentar" la glucosa en àcid làctic.
Per mantenir la funció mitocondrial normal, les cèl·lules canceroses depenen d'altres nutrients per complir el cicle de l'àcid tricarboxílic mitjançant un procés de rebliment per sintetitzar lípids, proteïnes i àcids nucleics necessaris per al creixement del tumor. La glutamina és l'aminoàcid lliure més abundant al plasma i es converteix en la principal font d'energia per a la proliferació de cèl·lules canceroses. Aquest fenomen també es coneix com a "addicció a la glutamina" de les cèl·lules canceroses. També hi ha proves que el metabolisme de la glutamina té un paper important en la invasió de cèl·lules tumorals.
En resposta a aquest fenomen, els científics van començar a preguntar-se si tallar la font de glutamina en els tumors podria tenir un efecte anticancerígen. Encara més emocionant és el fet que la dependència de la glutamina està present en molts tipus de tumors, la qual cosa significa que el desenvolupament de fàrmacs dirigits a aquest mecanisme té el potencial de convertir-se en un fàrmac anticancerígen d'ampli espectre.
DON és un d'aquests anàlegs de glutamina aïllats de Streptomyces, que pot inhibir diversos enzims que utilitzen glutamina a les cèl·lules cancerígenes, fent que les cèl·lules canceroses "morin de fam", alhora que millora la citotoxicitat de les cèl·lules T al microambient tumoral. S'ha demostrat que el DON té propietats anticancerígenes tant en ratolins com en humans, però, malauradament, algunes cèl·lules sanes que es renoven ràpidament, com les que revesteixen l'intestí, també depenen de la glutamina. Com a resultat, el DON va mostrar toxicitat fins i tot en teixits gastrointestinals sans, causant reaccions adverses com mucositis, diarrea i sagnat gàstric, i finalment va ser abandonat per al desenvolupament clínic.
Així que els investigadors de Johns Hopkins van decidir modificar químicament el DON, afegint "grups precursors" per desactivar-lo i convertir-lo en un fàrmac precursor dirigit al tumor, DRP-104. Aquests grups precursors poden ser retallats per enzims que són abundants als tumors però no a l'intestí. Aleshores, el fàrmac podria dirigir-se millor a les cèl·lules canceroses sense danyar el teixit sa. Els resultats es van publicar a Science Advances el 16 de novembre de 2022 sota el títol "Discovery of DRP-104, a tumor targeted metabolic inhibitor prodrug" [4].
En ratolins, els investigadors van trobar que la dosi activa de DON versus DRP-104 era 11 vegades la dosi gastrointestinal i 6 vegades la dosi plasmàtica, donant lloc a una regressió del tumor sense efectes secundaris gastrointestinals. A més, els investigadors van trobar que la DRP-104 millorava l'eficàcia de la immunoteràpia anti-PD-1 d'una manera que es basava en les cèl·lules CD8 més T. A més, els ratolins curats amb la monoteràpia DRP-104 van poder evitar un reatac del tumor, cosa que suggereix que el mètode podria crear memòria immune. DRP-104 també s'orientava millor als tumors que JHU-083, un altre precursor de DON desenvolupat pel mateix equip.
L'autora de l'estudi, la doctora Barbara Slusher, directora del programa de descoberta de fàrmacs a la Universitat Johns Hopkins, va dir que hi ha esperança que els dissenys de fàrmacs precursors similars es puguin aplicar a altres fàrmacs que han fracassat en els assaigs clínics per problemes de toxicitat. Mentrestant, DRP-104 ha entrat en assaigs clínics de fase I/II als Estats Units basant-se en el seu excel·lent rendiment en assaigs preclínics, i s'espera que s'utilitzi com a agent únic o en combinació amb la immunoteràpia per al tractament de sòlids avançats. tumors.
