El virus de la immunodeficiència humana (VIH) és un patogen formidable. Muta ràpidament; de fet, s'ha estimat que en un moment determinat, la diversitat genètica del VIH en una sola persona és equivalent a la diversitat global dels virus de la grip en un any. A més, el VIH produeix estructures que es protegeixen de ser reconegut i atacat per anticossos i fàrmacs. Tots aquests factors contribueixen a fer del VIH un virus perillós i difícil de tractar.
Com més els científics aprenguin sobre el procés biològic de com el VIH infecta les cèl·lules hostes, millors tractaments es poden dissenyar per penetrar les defenses del virus i destruir-lo. Ara, en un nou estudi, investigadors de l'Institut Tecnològic de Califòrnia han fet una imatge de l'estructura d'una proteïna del VIH esquiva a escala atòmica. Les troballes es van publicar en línia el 22 de novembre de 2023 a la revista Nature sota el títol "Conformacions intermèdies dels heterotrímers d'env-1 del VIH4-litzats al CD.
El nou estudi es va dur a terme al laboratori de la doctora Pamela Björkman, professora de biologia i bioenginyeria a Caltech. Els primers autors del document són els acadèmics postdoctorals de Caltech Kim-Marie Dam i Chengcheng Fan.
El VIH ataca principalment les cèl·lules immunitàries anomenades cèl·lules T, desactivant-les perquè no puguin protegir altres cèl·lules del cos de la infecció. Quan el VIH està preparat per entrar en una cèl·lula T, experimenta una sèrie de canvis de forma. Aquests canvis es produeixen en el que s'anomena proteïna de l'embolcall d'aquest virus, és a dir, la proteïna de la superfície d'aquest virus que permet que el VIH entri a la cèl·lula hoste. Com que les proteïnes de l'embolcall són tan importants per al procés d'infecció del virus, són bons objectius per al desenvolupament de fàrmacs o vacunes.
La proteïna de l'embolcall del VIH és un "trímer", semblant a una flor en forma de trípode: té tres seccions de "tija", cadascuna anomenada gp41, i tres "pètals" Per iniciar la infecció, cadascuna de les tres proteïnes gp120 agafa un receptor anomenat CD4. a la superfície de la cèl·lula T. Un cop els tres receptors CD4 han estat capturats per les tres proteïnes gp120, exposen llocs que són reconeguts pels coreceptors de l'hoste, i apareix una estructura semblant a una agulla a la tija de la proteïna de l'embolcall, que permet que el virus infecti i entri a les cèl·lules humanes. .
Però, què passaria si els "pètals" gp120 de la proteïna de l'embolcall del VIH només poguessin agafar un o dos receptors CD4? El sobre encara estaria totalment obert per permetre que el virus infectés la cèl·lula? Entendre aquest procés podria tenir un impacte important en el disseny de fàrmacs. Si es pogués evitar que un o dos receptors CD4 fossin capturats per gp120, n'hi hauria prou per aturar la infecció? Per respondre a aquesta pregunta sense resposta, aquests autors van intentar imatges de proteïnes de l'embolcall del VIH en presència només d'un o dos receptors CD4 units per gp120.
Dam diu: "La caracterització estructural de la conformació de les proteïnes de l'embolcall del VIH situades a l'estat intermedi és valuosa per a una comprensió fonamental de com funcionen les proteïnes del VIH".
Però la imatge d'aquestes estructures és un repte: per raons bioquímiques, no és fàcil crear "heterotrímers" o proteïnes d'embolcall que s'uneixin només a un o dos receptors CD4, a la proveta. Mitjançant un enfocament innovador d'enginyeria, aquests autors van idear un esquema per construir heterotrímers estables. Després van utilitzar l'experiència de Fan en microscòpia crioelectrònica, un procés experimental delicat, per prendre imatges estructurals d'heterotrímers de proteïnes fràgils de l'embolcall del VIH unides als receptors CD4.
Aquestes estructures mostren que si només un o dos receptors CD4 estan units per la proteïna de l'embolcall del VIH, la proteïna de l'embolcall no pot obrir-se completament i patir el procés de canvi de forma associat a la infecció. Dam diu: "Una de les principals qüestions plantejades per aquest El nou estudi és: les proteïnes de l'embolcall que no poden obrir-se completament encara poden promoure la infecció?"
Imatge de Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06639-8.
L'equip de Björkman va compartir els resultats amb el laboratori Walther Mothes de la Universitat de Yale, que estava realitzant intents similars d'imatges d'heterotrímers. L'intercanvi d'informació entre els dos laboratoris va mostrar que el comportament de flotació lliure de l'heterotrímer dissenyat en un tub d'assaig era notablement similar al comportament de les proteïnes de l'embolcall a la superfície del virus del VIH en un escenari d'infecció més "realista".
Aquesta és una troballa important perquè els heterotrímers solubles de proteïnes de l'embolcall del VIH s'estan utilitzant com a base per desenvolupar noves terapèutiques, i és fonamental entendre si imiten amb precisió els processos naturals.
Estudis de biologia estructural com aquests són importants no només per a l'estudi del VIH, sinó també per a l'estudi de molts tipus diferents de virus", diu Dam, "Hem après molt del VIH. Quan va començar la pandèmia de COVID-19, vam aplicar el que vam aprendre del VIH al SARS-CoV-2".
Björkman diu: "Aquestes estructures prèviament desconegudes de les conformacions de proteïnes de l'embolcall del VIH en un estat intermedi ofereixen noves idees fascinants sobre els canvis estructurals impulsats per les interaccions dels receptors abans de la fusió de les membranes hoste i viral. El nostre estudi no només obre noves vies per explorar la complexitat de La infecció pel VIH, però també proporciona coneixements valuosos no limitats al disseny terapèutic i millora la nostra comprensió global de la dinàmica canviant del VIH".
