El desenvolupament del cervell és com una dansa acuradament coreografiada: les neurones desenvolupen funcions específiques i es mouen a través del petit rang del cervell per arribar a la ubicació correcta, que, a través dels senyals químics resultants, equipa l'animal per pensar, sentir i sobreviure.
En els trastorns del neurodesenvolupament (NDD), però, centenars de mutacions a l'ADN poden interrompre aquest procés, però els científics encara no saben com aquestes mutacions interrompen el patró precís de diferenciació o migració neuronal. Pel que fa al disseny experimental, és massa arriscat estudiar aquests defectes directament en embrions o nounats, i l'ús d'altres models animals pot conduir a resultats menys precisos.
En un nou estudi publicat a Nature, el neurocientífic de Stanford Sergiu Paşca i el seu equip van combinar tècniques d'assemblatge amb l'edició de gens CRISPR per determinar el paper dels gens de malalties del neurodesenvolupament en el desenvolupament típic del cervell i la interrupció que es produeix quan estan absents1.
"Finalment tenim una llarga llista de gens que causen l'autisme", diu Paşca, "i la pregunta és, com entenem la seva funció, especialment en el context del desenvolupament molt complex del cervell humà".
Durant l'última dècada, els científics han estat capaços de transformar cèl·lules mare en organoides cerebrals, grups tridimensionals de cèl·lules que poden fer créixer tipus cel·lulars i estructures similars a les del cervell humà.2 Fa sis anys, l'equip de Paşca va fer un pas amb aquesta tècnica. a més, fusionant dos organoides, cadascun dels quals representa una àrea diferent del cervell.3 Aquest nou model, conegut com a "conjunt", ha permès als científics desenvolupar un nou model del cervell humà. Aquest nou model, anomenat "assemblatge", permet als científics simular artificialment les interaccions que es produeixen dins del cervell.
El nou estudi se centra en les interneurones, que porten senyals sensorials i motrius clau al cervell. Durant el desenvolupament, aquestes neurones migren d'un lloc del cervell anterior a un altre i regulen l'excés d'activació d'altres neurones, un procés que alguns creuen que s'interromp en els trastorns del neurodesenvolupament4.
L'equip de Paşca va crear més d'1,000 organoides que imiten la migració de les interneurones del prosencèfal començant al subcòrtex i acabant al còrtex. En cada organoide subcortical, van utilitzar l'edició del gen CRISPR per eliminar un dels 425 gens de trastorns del neurodesenvolupament examinats pels investigadors. Després van fusionar els organoides subcorticals editats per gens amb els organoides corticals i van generar els conjunts. Mitjançant l'etiquetatge de les interneurones amb molècules que emeten llum verda, els investigadors van poder fer un seguiment de la generació de l'interneurona i la seva migració entre l'escorça cerebral i l'escorça.
Les interneurones (verdes) migren per tot el conjunt d'una manera similar a la manera com migren cap a l'escorça durant el desenvolupament del cervell (font de la imatge: Laboratori Sergiu Paşca)
Els investigadors van trobar que l'11% dels gens dels trastorns del neurodesenvolupament tenen un paper important en la funció de les interneurones. En absència de determinats gens, les interneurones no es poden formar en absolut. L'eliminació d'altres gens evita que les interneurones es moguin d'òrgans semblants a subcorticals a òrgans semblants a corticals veïns. Un estudi en profunditat del gen LNPK ha demostrat que interromp el moviment de les neurones intercalades a través d'estructures subcel·lulars, evitant així que les cèl·lules viatgin pel cervell.
Paşca va dir: "Ara hem pogut accedir a centenars de gens i mirar el seu paper en el desenvolupament del cervell humà d'una manera integrada, cosa que abans no es podia fer". Creu que aquest enfocament podria ajudar a identificar nous gens que causen malalties. "Una vegada que identifiquem tots els gens que interfereixen amb la migració de les interneurones, és possible que puguem trobar gens que causen malalties que abans no sabíem perquè els pacients són tan rars".
La genetista de Yale Kristen Brennand, que no va participar en l'estudi, va dir que la investigació proporciona un context fisiològicament més rellevant del cervell humà que els estudis anteriors amb cèl·lules progenitores neuronals. No obstant això, va destacar la importància de repetir l'estudi amb més mostres. Tres persones diferents poden heretar el mateix gen de risc, però una té autisme, una té esquizofrènia i una no es veu afectada", va assenyalar. Els gens NDD rars no funcionen de manera aïllada".
Paşca reconeix que la migració d'interneurones només pot conduir a una fracció dels casos de trastorns del neurodesenvolupament, però creu que l'estudi d'aquests processos clau de la malaltia promet donar lloc a nous fàrmacs potencials per tractar o reparar els defectes. El seu equip ja ha començat a disseccionar com aquests gens afecten la funció de les interneurones.
"El meu laboratori és conegut per desenvolupar eines, però aquest mai va ser l'objectiu", diu Paşca, "El meu objectiu és entendre la biologia darrere de les malalties mentals greus".
