Hangzhou Jeci Biochemical Technology Co., Ltd.és una empresa física i química basada principalment en la indústria farmacèutica i química. L'empresa s'ha establert des de fa molt de temps. Es troba al districte de Shangcheng, una terra de tresors del feng shui a Hangzhou, província de Zhejiang. És bonic i ric, amb gent excepcional, transport convenient i desenvolupament econòmic.
Les diferents qualificacions i certificats químics de la nostra empresa estan complets, hi ha una varietat d'intermedis farmacèutics i productes químics precursors, i la majoria de les qualificacions comercials de mercaderies perilloses habituals, i tenen qualificacions completes d'importació i exportació, els productes de l'empresa es venen a tot el món i actuant per a la importació i exportació de diversos productes com ara productes químics perillosos.
L'empresa es dedica principalment a l'engròs, al detall, productes biològics, intermedis farmacèutics, equips mèdics de primera-classe, productes derivats del petroli, productes de cautxú, productes plàstics, reactius biològics, reactius i consumibles de proves bioquímiques, reactius químics; operacions farmacèutiques (operant amb llicències vàlides) Importació i exportació de béns i tecnologia (excepte per als projectes prohibits per les lleis i els reglaments administratius nacionals, i les lleis i els reglaments administratius estipulen que els projectes que restringeixen les operacions només es poden operar després d'obtenir un permís). (Els projectes subjectes a aprovació d'acord amb la llei es poden operar després de l'aprovació dels departaments corresponents)
Les diferents qualificacions i certificats químics de la nostra empresa estan complets, hi ha una varietat d'intermedis farmacèutics i productes químics precursors, i la majoria de les qualificacions comercials de mercaderies perilloses habituals, i tenen qualificacions completes d'importació i exportació, els productes de l'empresa es venen a tot el món i actuant per a la importació i exportació de diversos productes com ara productes químics perillosos.
L'empresa es dedica principalment a l'engròs, al detall, productes biològics, intermedis farmacèutics, equips mèdics de primera-classe, productes derivats del petroli, productes de cautxú, productes plàstics, reactius biològics, reactius i consumibles de proves bioquímiques, reactius químics; operacions farmacèutiques (operant amb llicències vàlides) Importació i exportació de béns i tecnologia (excepte per als projectes prohibits per les lleis i els reglaments administratius nacionals, i les lleis i els reglaments administratius estipulen que els projectes que restringeixen les operacions només es poden operar després d'obtenir un permís). (Els projectes subjectes a aprovació d'acord amb la llei es poden operar després de l'aprovació dels departaments corresponents)
A la Xina, tenim un fort equip d'R+D col·laboratiu, treballant en profunditat amb nous instituts d'investigació de fàrmacs i múltiples plantes de processament personalitzades. Tenim canals de venda nacionals molt bons i tenim relacions a llarg termini- amb empreses nacionals, com ara aplicacions de productes, transferència de tecnologia, subministrament de productes, processament personalitzat i agents exclusius per a diversos productes en diverses regions. A més, també oferim serveis de consultoria de certificació de sistemes de gestió de qualitat de fàbrica.
A nivell internacional, tenim relacions comercials-a llarg termini amb l'Índia, el sud-est asiàtic, Corea del Sud, el Japó i altres mercats, i oferim productes en tot el procés de mercat i serveis de vendes. Al mateix temps, també oferim serveis de registre de productes, consultoria i expansió del canal de vendes per a empreses estrangeres al mercat xinès.
Els flavonoides han estat durant molt de temps una font popular per a la investigació i desenvolupament de nous medicaments. Però, quants compostos flavonoides s'han convertit realment en fàrmacs aprovats?
Un equip de la disciplina de Medicina Tradicional Xinesa Marina de la Universitat de Medicina Tradicional Xinesa de Shandong, en col·laboració amb el grup d'investigació dirigit pel professor Zhang Peicheng de l'Institut de Materia Medica, l'Acadèmia Xinesa de Ciències Mèdiques i el proveïdor de serveis de big data farmacèutic YAOZHI.com, va realitzar un estudi sistemàtic de mineria i integració de dades. Per primera vegada, van revisar exhaustivament el progrés global en el desenvolupament de fàrmacs flavonoides. L'estudi, titulat"Desenvolupament clínic i anàlisi informàtica de fàrmacs flavonoides naturals i semi-sintètics: una revisió crítica", es va publicar a la revistaRevista de Recerca Avançada.
Val la pena assenyalar que, en el moment de la recollida de dades, el document s'havia citat 35 vegades i va ser seleccionat com un nou article ESI (Essential Science Indicators) de l'1% més citat a tot el món. A continuació es proporciona una introducció parcial al contingut de l'estudi; es pot accedir al text complet fent clic a "Llegir l'article original" al final del text.
Els flavonoides són una classe de metabòlits secundaris vegetals naturals amb activitats biològiques importants, àmpliament distribuïts al regne vegetal. El terme "flavonoide" es va proposar per primera vegada el 1947, inicialment referint-se principalment als flavonoides i els seus anàlegs estructurals amb una unitat C6-C3 (és a dir, l'esquelet de 2-fenilcromona).
Des de 1952, la definició s'ha ampliat per incloure tots els compostos amb un esquelet bàsic "C6-C3-C6", compost per dos anells de benzè (anell A i anell B) connectats per un heterocicle que conté oxigen-(generalment un anell de pirà, és a dir, l'anell C), amb un total de 15 àtoms de carboni.
A partir de les diferències en el nivell d'oxidació i l'estat de saturació de l'anell C, així com la posició de la unió de l'anell B a l'anell C, els flavonoides es poden classificar a més en 14 tipus estructurals bàsics: flavones, flavonols, dihidroflavones, dihidroflavonols, isoflavones, rotenoides, pterocyanids, antocianids, chavanedins, dihidrochalcones, aurones, homoisoflavonoides i xantones (figura 1).
A causa de les seves diverses estructures químiques i de les seves importants activitats farmacològiques (p. ex., antioxidants, anti-inflamatoris, protecció cardiovascular), els flavonoides han estat durant molt de temps una font natural important per al descobriment de fàrmacs en fase inicial-. Fins ara, el nombre total de compostos flavonoides identificats i reportats supera els deu mil, i cada any es continuen descobrint i informant un nombre considerable de noves estructures.
Figura 1Els 14 tipus bàsics d'esquelet de compostos flavonoides naturals
Malgrat el gran nombre de revisions d'alta-qualitat publicades durant les últimes tres dècades (1986-2022) que descriuen sistemàticament els efectes terapèutics potencials i els mecanismes de les molècules de flavonoides en diverses malalties humanes, encara falta una imatge clara sobre quants derivats de flavonoides han progressat amb èxit a l'estat de l'aplicació clínica de medicaments a nivell mundial.
Els mètodes de recerca específics d'aquest estudi són els següents: en primer lloc, els autors van utilitzar la funció de "dibuix i recuperació d'estructura química" de la base de dades PubChem, utilitzant els 14 esquelets de flavonoides bàsics (figura 1) com a plantilles per dur a terme una cerca sistemàtica basada en estructura-. Després de la deduplicació, es van extreure més de 400.000 registres de compostos flavonoides.
En segon lloc, els autors van utilitzar identificadors clau d'aquests compostos-incloent-hi el Chemical Abstracts Service Registry Number (CAS), el nom comú internacional (INN) i el nom xinès de medicaments aprovat (CADN)-com a termes de cerca, introduint-los al Sistema global d'anàlisi de fàrmacs YAOZHI (https://db.yaozh.com/), com ara estudis complets de desenvolupament de fàrmacs fases d'assaig clínic, estat de comercialització, etc.).
Posteriorment, per garantir l'exactitud i la integritat de les dades, els resultats preliminars de la recuperació es van validar acuradament-i es van complementar amb informació de múltiples bases de dades i plataformes autoritzades, com ara ClinicalTrials.gov (registre d'assaigs clínics), AdisInsight (base de dades d'intel·ligència d'R+D farmacèutica) i Google Scholar (motor de cerca acadèmic). La verificació va cobrir informació bàsica, com ara els noms exactes dels compostos, els números CAS, els codis de classificació de productes químics anatòmics terapèutics (ATC), les indicacions de destinació i les institucions o empreses d'origen.
Figura 2Estratègia de cerca i diagrama de flux
A partir d'una investigació sistemàtica i de l'anàlisi de dades, l'equip d'investigació va trobar que s'han informat globalment un total de 19 compostos flavonoides clarament marcats com a fàrmacs (figura 3). Segons els seus esquelets bàsics, aquests es van classificar en set flavones, dos flavonols, dues 3-metilflavones, una dihidroflavona, una dihidroflavonol, quatre isoflavones, una flavan i una calcona.
L'anàlisi detallada de les característiques estructurals va revelar que dos dels compostos són glucurònids, mentre que altres quatre contenen la part -L-ramnopiranosil-(1→6)- -D-glucopiranòsid (rutinòsid). En particular, existeix un compost com a sal de sulfat d'alumini amb un pes molecular relativament gran (m/z 2133,65); una altra és una sal de carbonat sòdic amb un pes molecular més petit (m/z 414,03). La via sintètica d'aquest compost de sal de sulfat d'alumini (que es suposa que és sulfat d'alumini de diosmina) es remunta a l'hesperidina, que se sotmet a una deshidrogenació per generar diosmina, seguida de la sulfonació per formar un intermedi clau i, finalment, es combina amb el clorur d'alumini bàsic.
A més, tres compostos més contenen almenys un àtom de nitrogen a les seves estructures moleculars. Entre ells, un compost té la forma d'una sal d'amoni quaternària, mentre que els altres dos són compostos no-sals que contenen nitrogen-unitats estructurals heterocícliques.
Figura 3Actualment es comercialitzen 19 fàrmacs flavonoides i els seus números CAS (les marques vermelles indiquen fonts naturals)
A més, actualment hi ha 20 fàrmacs candidats a flavonoides en investigació clínica, incloses 7 flavones (compostos 20–26 a la figura 4), 3 flavonols (compostos 27–29 a la figura 4), 3 dihidroflavones (compostos 30–32 a la figura 4), 2 isoflavones (compostos 20–26 a la figura 4), 2 isoflavones (compostos 27–29 a la figura 4), 2 isoflavones (compostos 27–29 a la figura 4), (compostos 35–38 a la figura 4) i 1 calcone (compostos 39 a la figura 4).
En comparació amb els fàrmacs comercialitzats, aquests candidats clínics incorporen més heteroàtoms a les seves estructures (per exemple, els compostos 22-24, 33, 37, 39). Concretament:
Els compostos 22 i 23 tenen un anell de piperidina unit a la posició C-8, amb la posició C-2 substituïda per un àtom de clor, i el C7-OH del compost 23 es modifica encara més amb un grup fosfat.
El compost 24 substitueix l'anell de piperidina a C-8 per un anell de tetrahidrofurà, i el C4–H està substituït per un grup trifluorometil (–CF₃).
El compost 33 té un grup purina lligat a la cadena lateral C-2 mitjançant un enllaç amina, i la posició C-30 està substituïda per un àtom de fluor.
El compost 37 conté 4 àtoms de fluor i àtoms de nitrogen a la seva molècula.
El compost 39 introdueix un àtom de sofre.
A més de les modificacions de l'heteroàtom, els compostos 29 i 32 es poden classificar més com a derivats de glicòsids: el primer és un glucòsid de piranoglucosa, i el segon conté un -L-ramnopiranosil-(1→6)- -D-glucopiranòsid (rutinòsida).
Figura 4Fàrmacs flavonoides actualment en investigació clínica i els seus números CAS (les marques vermelles indiquen fonts naturals)
L'enquesta va trobar que s'ha suspès el desenvolupament d'un total de 16 compostos candidats a flavonoides (estat no-actiu), incloses 6 flavones (compostos 40-45 a la figura 5), 3 3-metilflavones (compostos 46-48 a la figura 5), 2 dihidroflavones (compostos a la figura 495 i 5), 1 3-metil-dihidroflavona (compost 51 a la figura 5), 1 dihidroflavonol (compost 52 a la figura 5), 1 isoflavona (compost 53 a la figura 5), 1 flavan (compost 54 a la figura 5) i 1 calcona (compost 55 a la figura 5).
En comparació amb els fàrmacs comercialitzats i els candidats clínics, aquest grup de compostos (per exemple, 41–44, 46–48, 52, 53) presenta la diversitat més rica d'heteroàtoms en les seves estructures. Per exemple:
El compost 41 té un anell de tetrahidrofurà a la posició C-8 i un àtom de clor a la posició C-20.
El compost 42 té una substitució de grup amino a la posició C-20.
El compost 43 conté 3 àtoms de fluor a les posicions C-6, C-8 i C-30, i 2 grups amino a les posicions C-5 i C-40.
El compost 44 es forma per condensació per deshidratació entre el 3-(propilamino)propan-1,2-diol i el grup C7-OH.
El compost 46 té un anell de piperazina connectat a la posició C-8 mitjançant un enllaç amida.
El compost 47 té un anell de piperidina connectat a la posició C-8 mitjançant un enllaç èster.
El compost 48 també té un anell de piperidina a la cadena lateral C-6, i la molècula existeix en forma de sal d'amoni quaternària.
El compost 52 és un complex de silibina (13) i fosfatidilcolina.
La característica estructural més notable del compost 53 és que la seva posició C-30 està substituïda per un grup sulfonat de sodi.
Figura 5Fàrmacs flavonoides sense informació clínica actualitzada o assajos clínics interromputs i els seus números CAS (les marques vermelles indiquen fonts naturals)
Per entendre millor les característiques químiques dels fàrmacs flavonoides identificats i dels candidats clínics, els autors van realitzar una anàlisi quimioinformàtica sistemàtica mitjançant el programari DataWarrior combinat amb l'anàlisi de components principals (PCA).
El mètode analític específic és el següent: a partir de fer referència i modificar adequadament mètodes establerts anteriorment, es va utilitzar el programari d'anàlisi i visualització de dades químiques de codi obert-DataWarrior per calcular els descriptors de propietats fisicoquímiques de cada estructura. Aquests descriptors inclouen: pes molecular (MW), nombre de donants d'enllaç d'hidrogen (HBD), nombre d'acceptadors d'enllaç d'hidrogen (HBA), coeficient de partició octanol-aigua calculat (cLogP), solubilitat en aigua calculada (cLogS), nombre d'enllaços rotatius (RotB), àrea de superfície polar topològica (tPSA), fracció d'àtoms sp³-} aromàtics (RngAr), àrea de superfície molecular total (TSA, aproximada mitjançant l'àrea de superfície accessible de dissolvent-SASA) amb radi de van der Waals i radi de sonda d'1,4 Å), àrea de superfície polar relativa (relPSA, aproximada mitjançant SASA polar i no polar), nombre d'estereocentres (nStereo), nombre d'estereocentres per pes molecular W (nS), nombre total d'anells que conté M (nS) heteroàtoms (RngH), proporció d'heterocicles (RngHRs), proporció d'anells aromàtics (RngArRs), índex de forma molecular (ShapeIndex) i índex de flexibilitat molecular (MFlexibility).
Finalment, per mostrar visualment la distribució i la diversitat del conjunt de compostos a l'espai químic, els autors van utilitzar l'anàlisi de components principals (PCA), una tècnica de reducció de la dimensionalitat estadística multivariada, projectant el conjunt de dades del descriptor complet en eixos de components principals ortogonals adimensionals de dos o tres formats per combinacions lineals de les variables originals, aconseguint així la seva visualització.
Figura 6 Resultats d'anàlisi comparativa de propietats fisicoquímiques de fàrmacs flavonoides comercialitzats i candidats
Figura 7 Anàlisi de components principals basada en l'estructura i propietats fisicoquímiques dels fàrmacs flavonoides
Aquest estudi pot representar la investigació més sistemàtica fins ara de fàrmacs flavonoides comercialitzats i candidats clínics. Entre els fàrmacs flavonoides, els compostos flavonoides d'origen natural representen el 47,3%, cosa que indica que la bastida de flavonoides segueix sent una font important per descobrir nous fàrmacs o pistes actives en investigació i desenvolupament farmacèutic.
En particular, els glucòsids flavonoides representen el 36,8% dels fàrmacs comercialitzats. Tot i que aquests compostos sovint no s'ajusten a la regla de cinc de Lipinski, encara es poden desenvolupar amb èxit en fàrmacs. Una possible explicació és que l'efecte de la glicosilació sobre l'activitat in vitro dels flavonoides pot diferir del seu impacte real in vivo. Concretament, després de l'administració oral, els glicòsids flavonoides sovint presenten una bioactivitat comparable o fins i tot més forta que les seves corresponents aglicones, juntament amb concentracions plasmàtiques més altes i temps de residència mitjans més llargs.
A més, l'estudi va trobar que, en comparació amb el desenvolupament de fàrmacs anticancerígens, els compostos flavonoides mostren una probabilitat més alta de desenvolupar-se amb èxit en el camp del tractament de malalties cardiovasculars.
Aquesta revisió proporciona una referència per a investigacions posteriors, ajudant a reduir els intervals de cribratge i reduir els costos de R+D. Els membres de l'equip bàsic, el professor Xu Kuo i el professor associat Ren Xia, figuren com a co-primers autors; El professor líder de disciplina Fu Xianjun i l'investigador Zhang Peicheng de l'Institut de Materia Medica, l'Acadèmia Xinesa de Ciències Mèdiques i la Facultat de Medicina de la Unió de Pequín, són co-autors corresponents. A més, Wang Jintao, director general adjunt de la divisió de consultoria Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com"), i l'investigador Zhang Qin van oferir un suport tècnic important per a aquest estudi.
Cal tenir en compte que, tot i que els autors han recuperat de manera exhaustiva la informació rellevant, alguns detalls encara s'han omès, i les crítiques constructives i les correccions són benvingudes.
